引用本文: 中华医学会眼科学分会眼整形眼眶病学组, 中华医学会内分泌学分会甲状腺学组. 中国甲状腺相关眼病诊断和治疗指南（2022年） [J] . 中华眼科杂志, 2022, 58(9) : 646-668. DOI: 10.3760/cma.j.cn112142-20220421-00201.甲状腺相关眼病（thyroid-associated ophthalmopathy，TAO；thyroid eye disease，TED），又称格雷夫斯眼病（Graves′ ophthalmopathy，GO），是与甲状腺疾病密切相关的一种器官特异自身免疫性疾病，位居成人眼眶疾病发病率首位，也是弥漫性毒性甲状腺肿（Graves′ disease，GD）最常见的甲状腺外表现，其发生率占GD的25%~40%，亦可见于2%慢性淋巴细胞性甲状腺炎患者、少数甲状腺功能减退（甲减）患者和甲状腺功能正常人群［1］。TAO的临床表现复杂，可引起单眼或双眼眼睑退缩、眼球突出、复视、限制性斜视、暴露性角膜病变和TAO视神经病变（dysthyroid optic neuropathy，DON）等，严重影响患者的生活质量。结合典型的临床表现、实验室检查和影像学检查结果可诊断TAO，并进行临床活动性和程度评估，确定疾病的分期和分级，制定治疗方案。TAO除了眼部治疗还应进行控制甲状腺功能等全身治疗，需要眼科、内分泌科、普外科、放射治疗科、核医学科及影像科等多学科联合。本指南依据国内外循证医学临床研究证据，针对TAO诊疗中的主要临床问题提出推荐意见，旨在建立TAO的规范化诊疗流程，指导我国临床医师为TAO患者制定合理的诊疗方案，提高TAO的诊疗水平。本指南的制定方法和步骤主要参照世界卫生组织发布的《世界卫生组织指南制定手册》［2］和中华医学会发布的《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则（2022版）》［3］。推荐证据等级采用推荐分级的评估、制订与评价（GRADE）标准（表1）。表1GRADE标准的证据质量和推荐强度分级分级描述证据质量分级高（A）对观察值非常有把握：观察值接近真实值中（B）对观察值有中等把握：观察值有可能接近真实值，但也有可能差别很大低（C）对观察值的把握有限：观察值可能与真实值有很大差别极低（D）对观察值几乎无把握：观察值与真实值可能有极大差别推荐强度分级强（1）明确显示干预措施利大于弊或弊大于利弱（2）干预措施利弊不确定或无论证据质量高低，均显示利弊相当注：GRADE示推荐分级的评估、制订与评价第一部分 TAO的诊断和分期、分级一、TAO的诊断标准诊断TAO主要依据以下3个方面：（1）典型的眼部症状，如眼睑退缩、眼球突出、斜视、复视等；（2）甲状腺功能或甲状腺相关抗体异常；（3）影像学表现，如眼外肌增粗等。参考Bartley标准［4］并基于指南共识专家组意见，提出诊断标准的推荐意见。1. 以眼睑退缩为首发症状：须合并以下3项体征或检查结果之一，并排除其他原因，即可诊断。（1）甲状腺功能或甲状腺相关抗体［游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）、总三碘甲状腺原氨酸、总甲状腺素、血清促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、促甲状腺激素受体抗体（thyrotrophin receptor antibody，TRAb）］之一异常；（2）眼球突出：眼球突出度大于正常值（附录1），或双眼突出度差值>2 mm，或进行性眼球突出；（3）眼外肌受累：眼眶CT或眼眶MRI显示不累及肌腱的单条或多条眼外肌中后段规则性增粗。2. 以甲状腺功能或甲状腺相关抗体异常为首发症状：须合并以下3项体征之一，并排除其他原因，后即可诊断。（1）眼睑退缩；（2）眼球突出；（3）眼外肌受累。二、TAO的分期TAO是一种器官特异自身免疫性炎性反应，病程长，分为活动期和非活动期，患者可能经过18~24个月［1］的疾病活动期后逐渐进入非活动期。对TAO进行疾病活动性分期，可为制定治疗方案、选择手术时机和评估预后提供依据。1. 采用临床活动性评分（clinical activity score，CAS）［5］对初诊TAO患者进行疾病活动性分期。包括自发性眼球后疼痛、眼球运动时疼痛、眼睑充血、眼睑水肿、结膜充血、结膜水肿、泪阜肿胀7项内容，每项1分。CAS≥3 分为活动期，CAS<3分为非活动期。使用CAS对TAO进行随访和治疗效果评估时，须在常规7项内容基础上增加3项内容，即眼球突出度增加2 mm或以上、眼球运动减少8°或以上（Goldmann视野计或同视机检查结果）、视力下降1行或以上。随访CAS（总分10分）≥4分为活动期。CAS内容简单明了，可操作性强，检查者短时间内即可完成评分，易于推广应用。然而，CAS易受到检查者和被检者主观因素影响，结果可能产生偏差［6］。2. 应在CAS基础上，结合眼眶MRI检查结果辅助进行分期。眼眶MRI检查显示眼外肌T2加权像（T2WI）相较于同侧颞肌或脑白质呈高信号，提示为活动期；显示信号强度不增高或降低，提示为非活动期［7, 8, 9］。还可将双眼眼外肌进行比较，一侧眼较另一侧眼信号强度增高，则高信号眼提示为活动期。若泪腺增大伴信号强度增高，也提示存在活动期可能［8，10, 11］。此外，多模态MRI的多种定量参数在TAO分期中也具有临床价值［7，12, 13, 14］。除了眼眶MRI， 99mTc-二乙烯三胺五乙酸眼眶单光子发射CT/CT也可提示TAO的眼眶炎性反应状态［15］。三、TAO的分级TAO临床表现复杂多样，轻者可无主观症状，重者可严重损伤视功能，影响日常生活，甚至造成角膜溃疡、穿孔和失明。因此，临床需要根据TAO的疾病程度，选择合理、有效的治疗方案。目前临床使用的TAO疾病程度分级方法主要包括欧洲Graves眼病专家组（European Group on Graves′ Orbitopathy，EUGOGO）分级和美国甲状腺学会的NOSPECS分级，均可作为临床制定治疗方案的参考。（一）EUGOGO分级2016年EUGOGO提出了TAO疾病程度分级标准，主要依据临床症状，包括眼睑退缩、眼球突出、复视、视神经受压迫表现及角膜暴露性病变等，分为轻度、中重度和极重度3级（表2）。2021年修订后的分级标准纳入了生活质量评分（附录2），有助于全面评估和制定诊疗方案［16, 17, 18］。表2甲状腺相关眼病程度欧洲Graves眼病专家组分级分级临床特征生活质量轻度通常有以下1种或多种表现：1. 眼睑退缩宽度<2 mm2. 轻度软组织受累3. 眼球突出度在正常值上限+3 mm内4. 一过性复视5. 润滑型滴眼液治疗有效的角膜暴露性症状轻微影响生活质量，通常无需干预中重度通常有以下2种或多种表现：1. 眼睑退缩宽度≥2 mm2. 中度或重度软组织受累3. 眼球突出度等于或超过正常值上限+3 mm4. 间歇性或持续性复视影响生活质量，需要干预，但不威胁视功能极重度通常有以下1或2种表现：1. 甲状腺相关眼病视神经病变2. 严重暴露性角膜病变威胁视功能，需要立即干预DON是指因眼外肌肥大、眶压增高、免疫性炎性反应而导致的视神经病变，临床表现和体征包括视力下降、色觉或光敏度受损、相对性瞳孔传入障碍、视盘水肿或萎缩。眼科辅助检查表现为视野异常和视觉诱发电位异常等。影像学检查显示眶尖拥挤征象。严重暴露性角膜病变是指由于眼睑退缩、眼球突出、眼睑闭合不全或瞬目运动障碍造成角膜暴露，从而导致的角膜溃疡和穿孔等。EUGOGO分级简明扼要，采用的主要分级标准检测简便，易于临床应用和推广。EUGOGO分级对视神经受累和角膜溃疡等严重体征给予足够重视，便于临床及时诊断和采取紧急措施抢救视功能。（二）NOSPECS分级Werner于1969年在美国甲状腺学会会议上提出NOSPECS分级，1977年又进行改进。针对临床特征及其程度，将TAO分为7级，其中0级为正常眼，1级眼部体征为交感神经兴奋所致，不属于TAO；2~6级眼部受累表现较为严重，属于TAO；根据临床表现程度由轻到重，TAO每个分级又分为0、a、b、c 共4个分度（表3）。表3甲状腺相关眼病程度NOSPECS分级分级临床特征及其分度0无症状，无体征（no signs or symptoms，N）1仅有体征（only signs，O）2眼部软组织受累（soft tissue involvement，S）0：无a：轻b：中c：重3眼球突出度（proptosis，P）0：小于正常值上限+3 mma：正常值上限+3~4 mmb：正常值上限+5~7 mmc：大于或等于正常值上限+8 mm4眼外肌受累（extraocular muscle involvement，E）0：无a：极限眼位运动受限b：眼球运动明显受限c：固视5角膜受累（corneal involvement，C）0：无a：点状角膜上皮损伤b：角膜溃疡c：角膜穿孔6视力下降（sight loss，S）a0：视力≥1.0a：0.3≤视力<1.0b：0.1≤视力<0.3c：视力<0.1注：0、a、b、c 示4个分度；a示国际标准视力表检查结果NOSPECS分级主要根据TAO病程发展的不同阶段可能累及眼部的不同组织来确定［19］，并详细区分病变的程度，有助于针对性制定治疗方案，对于预后评估也具有重要意义。使用时须注意，部分TAO患者的病程并非按照NOSPECS分级中的顺序逐级发展，而是呈跳跃式。应针对TAO患者的个体情况，分析病情的程度和活动性，采用综合治疗措施。四、推荐意见推荐意见1：TAO的诊断主要依据典型的眼部表现、甲状腺功能或甲状腺相关抗体异常、眼眶影像学表现进行综合分析，并排除其他原因导致的眼病（1A）。推荐意见2：TAO应进行疾病活动性分期和疾病程度分级（1A）。推荐意见3：TAO疾病活动性分期建议采用CAS与影像学检查结果相结合的方式（2B）。第二部分 TAO的病理表现和发病机制一、TAO的病理表现TAO主要受累组织为眼睑、泪腺、眼外肌及眼眶脂肪结缔组织，表现为受累组织炎性反应水肿、脂肪增生和纤维化。活动期的病理表现特征为炎性细胞浸润眼睑皮下组织和上睑提肌、泪腺腺体、眼外肌纤维和眼眶脂肪间隔，伴细胞外基质沉积和新生血管；非活动期的病理表现特征为组织纤维化。在有限的眼眶骨腔内，眶内脂肪不断增生，眼外肌肥大，眶压进行性升高，导致眼球突出。升高的眶压阻碍静脉系统正常回流，影响炎性反应介质引流，不断加剧眶内炎性反应。此外，眼外肌水肿和增粗以及纤维化是造成复视的重要原因。二、TAO的发病机制TAO的发病机制尚未完全明确，可能与免疫、遗传和环境等因素有关［20］。（一）免疫因素现有研究结果表明，在TAO状态下，细胞免疫反应可产生不同细胞因子，并辅助体液免疫反应活化，体液免疫反应产生自身抗体攻击眼眶成纤维细胞（orbital fibroblast，OF）。细胞免疫反应由T细胞介导，活动期TAO以辅助性T细胞1介导的免疫应答为主，非活动期则趋向于辅助性T细胞2介导的免疫应答，分别通过分泌干扰素γ和白细胞介素（interleukin，IL）4，增强OF分泌炎症细胞因子和透明质酸等［20, 21］。辅助性T细胞17是近年发现的参与TAO进程的重要细胞亚群，其通过分泌IL-17A，促进OF分泌炎症细胞因子和趋化因子，并介导OF分化为肌成纤维细胞，造成组织纤维化［22, 23, 24］。TAO体液免疫反应始于自身抗原促甲状腺激素受体（thyroid stimulating hormone receptor，TSHR）异常识别，随之活化的B细胞产生TRAb。TRAb按照不同的生物学效应可分为刺激性、阻断性和中性抗体，其中刺激性TRAb含量升高最具诊断意义［20, 21，25, 26］。新生儿Fc受体对TRAb具有重要调节作用，能够保护TRAb免于被溶酶体分解，从而延长其再循环半衰期，增加致病作用［27］。胰岛素样生长因子1受体（insulin-like growth factor 1 receptor，IGF-1R）是另一个可能的TAO自身抗原，但是否存在直接激动IGF-1R的自身抗体尚不明确［25，28］。IGF-1R和TSHR介导的信号转导通路相互结合，导致透明质酸大量分泌［28］。（二）遗传因素具有细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4、酪氨酸蛋白磷酸酶非受体22、分化群（cluster of differentiation，CD）25、CD40、TSHR等易感基因位点的人群更易罹患TAO。这些易感基因具有免疫调节功能［20, 21，25］。但遗传和免疫间的具体调控机制尚需深入研究。（三）环境因素环境中的危险因素可通过氧化应激等途径，增强细胞免疫效应或激活OF。目前已认识到的危险因素包括吸烟、高胆固醇血症（尤其高低密度脂蛋白血症）、甲状腺功能异常（包括血清TRAb异常）、微量元素（尤其硒元素）缺乏、放射性碘治疗、生活应激和压力等［1］。第三部分 TAO的治疗一、治疗原则TAO的治疗方法包括药物治疗、眼眶放射治疗和手术治疗，其中药物治疗主要包括糖皮质激素、生物制剂和传统免疫抑制剂等治疗，同时需要全程控制危险因素，维持甲状腺功能稳定，并进行眼部对症支持治疗。选择治疗方法应综合考虑TAO的病程和病情（分期和分级）、治疗效果、治疗的安全性和费用、药物可及性和患者意愿等因素（图1）。

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365建站客服QQ：800083652365站群图1甲状腺相关眼病（TAO）的治疗流程（CAS示临床活动性评分，QOL示生活质量评分）若甲状腺疾病患者出现眼部特征性炎性反应表现，如眼睑及结膜充血水肿、眼睑退缩、上睑迟滞、眼球突出及视功能异常等，应尽快到眼科就诊。TAO常合并甲状腺功能障碍，需要眼科与内分泌科、普外科、核医学科共同诊治；此外，TAO诊疗常需要参考影像科检查结果。因此，推荐设立TAO多学科联合诊疗（multi-disciplinary treatment，MDT）门诊，由眼科、内分泌科、普外科、放射治疗科、核医学科及影像科等多学科合作，制定系统全面的综合治疗方案。推荐采用统一且主观与客观相结合的方法作为临床疗效的评估方法。主观性的患者自我报告首选生活质量评分（附录2）。客观性的临床医师报告需依据TAO的分级和分期确定标准。例如EUGOGO对于中重度活动期TAO，选用以下标准：（1）睑裂宽度减少≥2 mm；（2）CAS中眼睑充血、眼睑水肿、结膜充血、结膜水肿、泪阜肿胀5项评分下降≥1分；（3）眼球突出度回退≥2 mm；（4）眼球运动度增加≥8°；以上4项标准中单眼满足2项及以上，且对侧眼病情无恶化，则认为治疗有效。推荐意见4：建议设立MDT门诊，统一管理TAO患者（1B）。推荐意见5：对于活动期TAO，建议采用统一的患者自我报告与临床医师报告相结合的疗效评估标准（2B）。二、控制危险因素1. 戒烟：吸烟可增加TAO的发病率和病情程度。吸烟使GD患者更易发生TAO，且每日吸烟量与TAO复视和眼球突出症状的发生率显著相关［29］。吸烟还可显著降低TAO对糖皮质激素和眼眶放射治疗的反应性［30, 31］。因此，所有TAO患者均应戒烟，包括主动吸烟和被动吸烟，未发生TAO的GD患者也应戒烟。2. 治疗高胆固醇血症：近期研究结果显示，高胆固醇血症可能是TAO的危险因素。高胆固醇血症可能引起全身炎性反应因子如IL-6、IL-1β、肿瘤坏死因子α释放，促进免疫细胞聚集和活化，参与TAO发病［32］。应用他汀类药物与降低TAO的发生风险有关［33］。此外，高低密度脂蛋白血症也与TAO发病及其程度显著相关［34］。因此，TAO患者可以考虑应用他汀类药物控制高胆固醇血症。3. 保持甲状腺功能正常：甲状腺功能异常与TAO发病密切相关。约40%TAO患者眼病发生于甲状腺功能亢进（甲亢）之后，约40%患者眼病与甲亢同时出现，还有约20%患者眼病先于甲亢出现［35］。在治疗甲状腺疾病过程中，部分患者服用抗甲状腺药物（antithyroid drugs，ATD）、行同位素碘（131I）治疗或甲状腺切除手术后可能出现甲减，TSH水平增高，可能是TAO加重的危险因素之一［36, 37］。因此，TAO治疗全程均应监测甲状腺功能，尽量保持甲状腺功能正常。4.补充相关微量元素和维生素：缺硒是TAO发病的独立危险因素［38］，TAO患者血清中硒水平低于未发生眼病的GD患者，且硒水平越低，眼病程度越重。对轻度活动期TAO患者进行6 个月补硒治疗，如亚硒酸钠200 μg/d（硒含量91.2 μg）分2次口服，或相似剂量的无机或有机硒制剂，可改善患者眼部症状和生活质量，降低眼病进展风险［39］；应注意控制补硒剂量，长期过量应用有导致脱发、皮肤炎、糖尿病等风险。维生素D缺乏也被认为是TAO发病的独立危险因素，TAO患者血清中25羟维生素D水平显著低于GD患者，GD患者早期补充维生素D可能预防TAO发生［40］。5.推荐意见推荐意见6：TAO患者应戒烟，同时控制其他危险因素（1A）。三、TAO患者甲状腺疾病的治疗甲亢或甲减均是TAO发生和发展的危险因素［41］。TRAb和TSH水平升高均可刺激眶后靶细胞产生透明质酸和炎性反应因子［17, 18，42］。甲状腺功能恢复正常与TAO改善相关［41］。尽快恢复正常的甲状腺功能并维持其稳定，是TAO治疗的基本策略。（一）TAO患者甲亢的治疗1.甲亢治疗方式的选择：TAO患者甲亢的治疗方法包括ATD、131I治疗和甲状腺全切除术或次全切除术（表4）。国内使用的ATD有甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶，均为甲亢的一线治疗药物，一般首选前者。虽然治疗原理和利弊不同，但3种治疗方法均可使甲亢得到控制，方法的选择通常基于甲亢和TAO的病情、医疗条件和患者意愿等，尤其对于活动期TAO，治疗甲亢期间应当密切观察眼部病情改变。表4甲状腺功能亢进3种治疗方法的机制和特点方法机制优点缺点抗甲状腺药物抑制甲状腺激素合成，大剂量丙硫氧嘧啶阻滞甲状腺素向三碘甲腺原氨酸转化非破坏性治疗；妊娠或哺乳期可应用；甲状腺功能减退风险低；对甲状腺相关眼病无不利影响疗程较长；缓解率有限；复发率高；出现药物不良反应；需要保证患者依从性同位素碘治疗同位素碘破坏甲状腺细胞根治方案；无手术或麻醉风险具有新发或加重甲状腺相关眼病风险；永久性甲状腺功能减退风险高；核素暴露；妊娠或哺乳期绝对禁忌，治疗6个月后方可备孕甲状腺切除手术移除甲状腺腺体根治方案；甲状腺功能亢进迅速得到控制；通常不会加重甲状腺相关眼病具有麻醉和手术相关风险；永久性甲状腺功能减退风险高；手术瘢痕（1）非活动期TAO患者：ATD、131I治疗或甲状腺切除手术均可选择。若选择131I治疗，对具有高危因素的TAO患者应给予糖皮质激素口服，预防TAO再次活动和程度加重，其中高危因素包括吸烟、严重甲亢、高水平TRAb及新发TAO。糖皮质激素推荐口服方案：起始剂量为泼尼松或泼尼松龙每千克体重0.3~0.5 mg/d，逐渐减量，3个月停药［37，43, 44］；对不具有高危因素的TAO患者可采用小剂量口服方案，即每千克体重0.1~0.2 mg/d，逐渐减量，6周停药（表5）。表5不同类型弥漫性毒性甲状腺肿（GD）对131I治疗的选择及预防甲状腺相关眼病（TAO）的措施GD类型及其具有危险因素等级或伴TAO的分级131I治疗预防新发或加重TAO的措施不伴TAO低危可选用无需应用糖皮质激素高危可选用应用小剂量糖皮质激素，每千克体重0.1~0.2 mg/d，逐渐减量，6周停用伴非活动期TAO低危可选用应用小剂量糖皮质激素，每千克体重0.1~0.2 mg/d，逐渐减量，6周停用；或不应用糖皮质激素高危可选用应用糖皮质激素，每千克体重0.3~0.5 mg/d，逐渐减量，3个月内停用伴活动期TAO轻度可选用应用糖皮质激素，每千克体重0.3~0.5 mg/d，逐渐减量，3个月内停用中重度和极重度不推荐选用注：高危因素包括吸烟、严重甲亢、起病时高水平游离三碘甲状腺原氨酸或甲状腺功能不稳定、高水平促甲状腺激素受体抗体（高于参考值上限5倍）、新发TAO；低危因素包括不吸烟、TAO长期稳定（2年以上）、无高水平促甲状腺激素受体抗体（2）活动期TAO患者：首选ATD治疗甲亢，若甲状腺功能控制困难或有禁忌证者，则选择手术治疗。其中，对于轻度活动期TAO患者，若行131I治疗，应同时给予糖皮质激素，预防TAO进展。糖皮质激素推荐口服方案：起始剂量为泼尼松或泼尼松龙每千克体重0.3~0.5 mg/d，逐渐减量，3个月停药［37，43, 44］。对于中重度活动期TAO和威胁视力的TAO患者，不推荐131I治疗（表5）。对于威胁视力的极重度TAO患者，应当优先考虑治疗眼病，若大剂量糖皮质激素冲击治疗无效，应尽早行眼科手术治疗［37，45, 46］，但应密切关注发生甲状腺危象的可能性，出现甲状腺危象应及时处理。2.治疗甲亢对TAO的影响：ATD和甲状腺切除手术对TAO的自然进程无直接影响，但可使甲状腺功能恢复正常及降低TRAb水平，有助于改善TAO ［47, 48］。ATD治疗甲亢的缓解率低于131I治疗和甲状腺切除手术，停药后复发风险高。伴TAO的甲亢患者ATD疗程更长，通常18~24个月以上，直到TAO进入非活动期，眼部症状稳定［49］。131I治疗甲亢可能导致TAO加重或新发，文献报道15%TAO患者经131I治疗甲亢后TAO病情加重［33，50］，其机制可能与甲状腺细胞大量破坏后自身抗原释放，导致循环TRAb水平增高；131I治疗早期发生甲减，TSH水平增高未得到有效控制有关［33，51］。对于非活动期TAO或具有高危因素TAO患者，进行131I治疗时应给予糖皮质激素，可预防TAO加重 ［43, 44］，并可早期纠正131I治疗后的甲减。该方法亦可预防甲亢患者发生TAO。（二）TAO患者甲减的治疗流行病学研究结果提示，TAO患者中原发性甲减者占10.36%（0.2%~33.3%），包括桥本甲状腺炎所致甲减，但除外131I治疗、甲状腺切除手术和消融治疗等导致的甲减［52］。左甲状腺素是甲减的首选替代治疗药物，安全有效，一般需要终身使用。部分文献报道桥本甲状腺炎所致甲减可自行缓解或转为甲亢［53］。甲状腺完全替代剂量为每千克体重1.6~1.8 μg/d，儿童略高，老年患者及亚临床甲减患者略低，口服给药，起始治疗后逐渐调整剂量，使TSH、总甲状腺素或FT4水平维持在正常范围。（三）推荐意见推荐意见7：应使TAO患者尽快恢复甲状腺功能正常并维持稳定，尽量避免甲减。无论原发性甲减、还是131I治疗后或甲状腺切除手术后甲减，均应给予左甲状腺素及时纠正（1A）。推荐意见8：治疗甲亢的方法包括ATD、131I治疗和甲状腺切除手术。对于非活动期TAO患者，3种方法均可选择治疗甲亢。对于具有高危因素（吸烟、严重甲亢、高水平TRAb、新发TAO）的TAO或轻度活动期TAO患者，行131I治疗甲亢的同时应给予糖皮质激素以预防TAO加重（1A）。推荐意见9：对于中重度活动期TAO患者，首选ATD或甲状腺切除手术治疗甲亢。威胁视力的TAO患者应优先进行眼病处理，首选ATD控制甲亢（1B）。四、TAO的眼部支持治疗TAO的眼部支持治疗主要包括眼表支持治疗和眼压管理。1. 眼表支持治疗：对于轻度干眼，使用黏稠度较低的人工泪液，对于中、重度干眼，使用黏稠度较高的人工泪液，可加用凝胶或眼膏［54, 55］。对眼睑闭合不全患者，睡眠时建议使用眼膏保护角膜。户外可佩戴墨镜以缓解畏光、流泪等症状［54, 55, 56］。对于采用常规治疗方法效果不佳的干眼，建议患者佩戴湿房镜。2. 眼压管理：TAO患者须定期测量眼压，推荐使用Goldmann眼压计或回弹式眼压计进行测量，应注意测量和比较不同眼位的眼压［57, 58］。TAO患者因眼外肌增粗而表现为限制性斜视，可导致第一眼位眼压升高［57，59］。因此，对于眼压升高的TAO患者，拟诊断青光眼时应慎重，须结合眼底、视野等检查结果进行鉴别。通过治疗原发疾病，如使用糖皮质激素等免疫抑制剂，行眼眶放射治疗、眼眶减压手术或斜视矫正手术，大部分TAO出现的高眼压可下降到正常范围；对于治疗后眼压仍高的患者，需要使用降眼压药物控制眼压，大部分患者无需行抗青光眼手术［60］。3.推荐意见推荐意见10：TAO患者须全程进行眼部支持治疗，对于眼压升高的患者，在排除青光眼后，建议优先治疗原发疾病，大部分患者眼压可下降至正常（1B）。五、TAO的药物治疗TAO的药物治疗包括糖皮质激素、IGF-1R抗体等生物制剂和吗替麦考酚酯等传统免疫抑制剂等，主要用于治疗活动期TAO。此外，中医药也可用于治疗TAO（附录3）。（一）糖皮质激素机制：糖皮质激素具有强大的抗炎和免疫抑制作用，能够减轻眼睑、泪腺等眼眶周围组织炎性反应，改善眼外肌水肿等症状。注意事项：治疗开始前，应进行血液和尿液常规检查，行心电图、胸部X线或CT检查，掌握凝血功能、肝肾功能、血糖水平、血电解质水平、病毒性肝炎标志物及其载量、自身免疫性肝病等相关抗体滴度、眼压、骨密度等情况。严重肝功能不全、严重心血管疾病、精神疾病、活动性消化道溃疡、活动性肺结核以及未控制的感染，是静脉滴注糖皮质激素治疗的绝对禁忌证；糖尿病、高血压等相对禁忌证应在治疗开始前得到较好控制［61］。部分TAO患者可能合并角膜病变，应结合临床表现进行病原学检查，若发现真菌感染则禁用糖皮质激素。1.糖皮质激素静脉冲击治疗适应证：对于中重度和极重度活动期TAO，糖皮质激素静脉冲击治疗是一线治疗方法。方案：（1）对于中重度活动期TAO，推荐进行甲泼尼龙静脉冲击治疗。①累积剂量4.5 g（12周）方案：甲基泼尼松龙0.5 g静脉滴注，每周1次，共6 周，继而甲泼尼龙0.25 g静脉滴注，每周1次，共6周［62, 63］。②累积剂量7.5 g（12周）方案：用于治疗伴有严重眼部软组织病变、严重眼球突出或复视的病情复杂的中重度活动期TAO，甲泼尼龙0.75 g静脉滴注，每周1次，共6 周，继而甲泼尼龙0.5 g静脉滴注，每周1次，共6周［16］。若甲泼尼龙静脉冲击治疗第6周评估无疗效甚至病情加重，或12周疗程结束后4周仍处于中重度活动期，应启用二线治疗。（2）对于DON的极重度活动期TAO，推荐甲泼尼龙0.5~1.0 g静脉滴注，每天或隔天1次，每周3次，共2周，1~2周后评估是否继续糖皮质激素静脉冲击治疗或需要紧急行手术治疗［45, 46］，评估标准见第656页“（一）手术治疗时机和原则”。（3）在以上方案基础上，根据患者个体化需求，也可选择其他治疗方案，剂量越高短期效果越好，但不良反应也越大，推荐同一疗程的累积剂量不超过8.0 g［64］。若病情需要第2个疗程，建议至少间隔4周。有效性：70%~80%患者接受糖皮质激素静脉冲击治疗后眼部症状改善。与口服糖皮质激素相比，糖皮质激素静脉冲击治疗的有效性显著提高［16］。不良反应：1%~10%患者可出现急性肝损伤、血压升高、血糖水平升高、电解质紊乱（如低钾血症）、消化道溃疡和出血、骨质疏松、股骨头坏死、精神异常或感染等。静脉滴注甲泼尼龙引起的肝损伤表现为无症状血清肝酶水平升高，罕见肝功能衰竭。罕见的致死病例见于总用药剂量在8.5 g以上者。因此，糖皮质激素静脉冲击治疗应严格把握单次和累积剂量［65, 66］。2.糖皮质激素口服治疗适应证：用于眼眶放射治疗或其他传统免疫抑制剂的联合治疗，是中重度活动期TAO二线治疗方法。方案：泼尼松或泼尼松龙起始剂量为每千克体重 1 mg/d或60 mg/d，1周后逐渐减量，每周减5~10 mg，4~6个月后停药［62，67, 68］。有效性：单纯口服糖皮质激素的疗效低于静脉滴注，联合眼眶放射治疗或其他免疫抑制治疗，可提高临床效果，减少不良反应［16］。不良反应及预防：全身应用糖皮质激素可引起不良反应，程度与用药剂量和用药时间相关。长期糖皮质激素口服治疗的不良反应发生率大于静脉冲击治疗［68］，包括药源性库欣综合征（如向心性肥胖、满月脸、痤疮和多毛等）、类固醇性糖尿病（或糖尿病病情加重）、骨质疏松、自发性骨折或骨坏死（如股骨头无菌性坏死）、女性月经紊乱、男性阳萎等，诱发或加重感染、胃十二指肠溃疡、高血压、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、血栓形成，发生血脂异常症、肌无力、肌肉萎缩、激素性青光眼、激素性白内障。使用糖皮质激素时可酌情采取以下措施：低钠高钾高蛋白饮食；补充钙剂和维生素D；加服胃肠黏膜保护药物，预防消化道溃疡及出血；若合并感染，应同时应用抗生素，以防止感染扩散和加重；监测血压和血糖水平，应用或调整降压和降糖药物［65, 66，68, 69］。糖皮质激素可提高中枢神经系统兴奋性，表现为欣快、激动、焦躁、失眠，极少数患者会出现抑郁，大剂量糖皮质激素治疗期间一旦出现精神症状，应及时停药，同时使用镇静药物，并加强心理疏导和监护。3.局部糖皮质激素注射治疗适应证：适用于不能耐受全身糖皮质激素治疗，并以眼睑症状或单条眼外肌增粗为主要表现的早期活动期TAO。对于眶压增高或多条眼外肌增粗的中重度或极重度TAO，应谨慎使用。方案：对于眼睑症状明显的TAO，在眼睑局部注射糖皮质激素。对于单条眼外肌增粗的TAO，在增粗眼外肌相应的眼眶象限局部注射糖皮质激素。可选择的药物有曲安奈德，20~40 mg局部注射，每间隔3~4周1次，注射3次或治疗效果稳定后停药［70, 71, 72］。有效性：眶内注射可改善眼外肌增粗、复视等症状［70］。眼睑注射可改善眼睑肿胀、上睑退缩等症状［71, 72］。不良反应：局部注射可能出现局部皮下组织萎缩、局部药物沉积等不良反应［73, 74］。其中，眶内注射还可能出现眼球破裂、动脉阻塞、视网膜毒性作用、眼压增高等不良反应，应慎重使用［75, 76, 77, 78］。4.推荐意见推荐意见11：糖皮质激素静脉冲击治疗是中重度和极重度活动期TAO的一线治疗方法（1A）。推荐意见12：糖皮质激素静脉冲击治疗的每个疗程用量不应超过8 g，应进行治疗前筛查和治疗中监测，以避免或及时发现并处理不良反应（1A）。（二）生物制剂生物制剂是新兴的TAO治疗方法，国际多项多中心随机对照试验结果证实，替妥木单克隆抗体、利妥昔单克隆抗体（rituximab，RTX）和托珠单克隆抗体等靶向药物治疗TAO有效，可作为中重度活动期TAO的二线治疗方法。1.IGF-1R抗体（替妥木单克隆抗体）机制：替妥木单克隆抗体是IGF-1R的单克隆抗体。IGF-1R协同TSHR调节OF功能，使OF向脂肪细胞分化并分泌透明质酸，在TAO发生和发展中发挥重要作用。方案：推荐静脉滴注，初始剂量每千克体重10 mg，维持剂量每千克体重20 mg，每3周滴注1次，共8次。有效性：可显著降低中重度活动期TAO的眼球突出度和CAS，改善复视症状，提高生活质量评分［79, 80］。不良反应：少见肌肉痉挛、胃肠道反应（如恶心、腹泻和腹痛）、脱发、疲劳、听力障碍、血糖水平升高等不良反应。潜在不良反应包括输液相关反应、头痛、皮肤干燥、可逆性嗅觉障碍、生长迟缓和发育异常。因此，青春期前的儿童和妊娠期妇女慎用，甲状腺危象患者禁用［81］。2.CD20抗体（RTX）机制：RTX是抗B细胞表面CD20的单克隆抗体，通过耗竭B细胞、阻断抗原呈递、抑制T细胞活化治疗TAO。方案：推荐静脉滴注1 000 mg/次，2周后再滴注1次，共2次；或者静脉滴注500 mg/次，共1次［82］。近期研究结果显示，采用静脉滴注100 mg/次、共1次的小剂量方案，也可达到同样的治疗效果，该结论尚需大样本研究证实［83］。有效性：上述不同剂量RTX均可降低中重度活动期TAO的CAS，改善眼球运动，提高生活质量评分，降低复发率，尤其对于病程较短的TAO效果更好［16，82, 83］。不良反应：严重者可能出现过敏反应和细胞因子释放综合征等，可导致一过性眼眶水肿和视力下降，因此应联合使用非甾体抗炎药物和抗组织胺类药物，并避免用于DON或有潜在DON可能的TAO［82，84］。其他不良反应包括易发感染、胃肠道反应及与输液相关的皮疹等。3.IL-6受体抗体（托珠单克隆抗体）机制：托珠单克隆抗体是IL-6受体的单克隆抗体。IL-6可激活T细胞和B细胞并产生TSHR刺激性免疫球蛋白，也可直接作用于眼眶前脂肪细胞以促进脂肪增生。托珠单克隆抗体可降低记忆性B细胞和免疫球蛋白水平，治疗TAO。方案：推荐静脉滴注每千克体重8 mg，每月1次，共使用4~6个月［85］。也可采用皮下注射方式给药，每次162 mg，每周1次，共使用4~6个月［86］。有效性：可降低中重度活动期TAO，尤其出现糖皮质激素疗效不佳或不耐受TAO的眼球突出度，改善眼球运动和CAS，提高生活质量评分［85, 86］。不良反应：少见高胆固醇血症、中性粒细胞减少、白细胞减少、头痛、感染、过敏反应、困倦及肝酶水平升高等。（三）传统免疫抑制剂TAO常用的传统免疫抑制剂包括吗替麦考酚酯、环孢素、甲氨蝶呤和硫唑嘌呤等。1.吗替麦考酚酯或吗替麦考酚酸钠机制：可抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶的活性，从而抑制T细胞、B细胞增殖。也可抑制成纤维细胞增殖和功能。方案：可与糖皮质激素静脉冲击治疗联合使用。采用甲泼尼龙静脉冲击治疗累积剂量4.5 g（12周）方案联合吗替麦考酚酯1 g/d口服（24周）方案，或吗替麦考酚酸钠0.72 g/d口服（24周）方案。有效性：口服吗替麦考酚酯（或吗替麦考酚酸钠）联合糖皮质激素静脉冲击治疗与单纯糖皮质激素静脉冲击治疗比较，前者有效性更高，用于合并严重眼部软组织病变、严重眼球突出或复视的病情复杂TAO，可降低中重度活动期TAO的CAS，改善眼睑肿胀、眼痛等症状，提高生活质量评分［87, 88］。不良反应：少见胃肠道反应、条件致病菌感染、骨髓抑制、生殖毒性等。与糖皮质激素联合应用的肝损伤和感染风险不高于单纯应用糖皮质激素［89］。2.环孢素机制：通过抑制钙调磷酸酶降低IL-2分泌，抑制T淋巴细胞增殖。方案：口服糖皮质激素联合环孢素，初始剂量为每千克体重5.0~7.5 mg/d，后逐渐减量，可根据治疗效果决定用药持续时间，并可在口服糖皮质激素停药后继续使用环孢素。有效性：环孢素联合口服糖皮质激素可改善中重度活动期TAO的眼球突出和复视症状，降低CAS，并降低糖皮质激素停用后的疾病复发率［90, 91］。眼局部使用环孢素可改善干眼症状［92］。不良反应：少见肾毒性、肝毒性、牙龈增生和出血、胃肠道反应、多毛、高血压、心律失常、感染、过敏反应、意识障碍等。3.甲氨蝶呤机制：属于抗叶酸类抗代谢药，通过干扰增殖细胞合成DNA，发挥免疫抑制作用。方案：糖皮质激素静脉滴注联合口服甲氨喋呤，每周5~15 mg，同时注意补充叶酸，疗程为3~6个月。有效性：糖皮质激素静脉滴注用于治疗中重度活动期TAO时，联合使用甲氨蝶呤可减少糖皮质激素用量［93］。对于糖皮质激素不敏感的中重度TAO，单纯甲氨蝶呤治疗可降低CAS，改善眼球运动［94］。不良反应：少见胃肠道反应、肝毒性、口腔炎、红斑性皮疹、脱发、瘙痒、骨髓抑制及头晕等。4.硫唑嘌呤机制：属于抗增殖药物，通过多种途径抑制核酸生物合成，抑制参与免疫反应的细胞增殖。方案：口服糖皮质激素联合硫唑嘌呤100~200 mg/d（体重<50 kg：100 mg/d；体重50~79 kg：150 mg/d；体重≥80 kg：200 mg/d），疗程为48周。有效性：硫唑嘌呤联合口服糖皮质激素可改善中重度活动期TAO的复视症状、眼球运动，缓解眼球突出、眼睑退缩［95］。不良反应：少见胃肠道反应、感染、骨髓抑制、过敏反应、可逆性间质性肺炎、关节痛、脱发等。（四）推荐意见推荐意见13：对于病情复杂的中重度活动期TAO，采用糖皮质激素静脉冲击治疗联合吗替麦考酚酯口服，可提高疗效（1A）。推荐意见14：甲泼尼龙静脉冲击治疗第6周评估无疗效甚至病情加重，或12周疗程结束后4周仍处于中重度活动期，应启用二线治疗方法。可依据个体差异、疗效、安全性、费用、药物可及性和患者的意愿等因素，选择适当的二线治疗方法（1A）。推荐意见15：中重度活动期TAO的二线治疗方法包括重复糖皮质激素静脉冲击治疗（按照一线治疗方案）；采用RTX、替妥木单克隆抗体和托珠单克隆抗体等生物制剂；糖皮质激素口服或静脉滴注联合环孢素、甲氨蝶呤或硫唑嘌呤（1A）。六、TAO的放射治疗眼眶放射治疗是中重度活动期TAO的二线治疗方法之一。1.机制：眼眶放射治疗可促使眼外肌组织中的淋巴细胞凋亡，同时促使细胞内产生自由基，使活化的 T淋巴细胞失活，从而降低OF的活性，中止炎性反应，减少糖胺聚糖。低剂量眼眶放射治疗可使成纤维细胞发生终末分化。此外，眼眶放射治疗还可中止一氧化氮通路，减轻炎性反应疼痛［96］。2.适应证：（1）糖皮质激素不敏感的中重度活动期 TAO；（2）糖皮质激素不耐受的中重度活动期 TAO；（3）糖皮质激素依赖的中重度活动期 TAO。3.禁忌证：妊娠、糖尿病视网膜病变为绝对禁忌证。年龄低于20岁的患者谨慎使用。4.方案：推荐采用三维调强放射治疗技术。一般采用6 MV的 X线，以面罩固定头部位置，仰卧位，MRI或CT定位，总照射剂量为20 Gy，1次/d，每次2 Gy，每周5次，总疗程为2周。也可采用低剂量放射治疗方案，每周1次，每次1 Gy，总照射剂量为20 Gy，完成时间为20周。照射靶区为眶内球后内容物，不影响垂体、泪腺和眼前房。照射时应尽量保护角膜和晶状体，其区域的平均照射剂量均应小于2 Gy。眼眶放射治疗联合糖皮质激素静脉滴注或口服，可获得更好的疗效［97, 98, 99］。5.有效性：多数研究结果显示，眼眶放射治疗2周疗程对活动期TAO有显著疗效，有效率达52%~67% ［96，100, 101, 102, 103］。尤其对于眼外肌增粗型活动期TAO效果明显，可改善眼球活动度以及限制性斜视、复视症状等［98］，还可预防DON［104］。对于已发生DON的TAO，眼眶放射治疗可显著改善眼部症状，推迟甚至避免行眼眶减压手术［105］。文献推荐低剂量放射治疗方案（20周），有效率达到67%［103］，且不良反应发生率更低，但疗程长，患者配合度差。此外，部分研究比较2.4 Gy（0.3 Gy/次，1次/d，共8次）与16 Gy（2 Gy/次，1次/d，共8次）的疗效，两者无明显差异［106］，提示低剂量放射治疗方案有效，但有待更多研究结果论证。6.不良反应：眼眶放射治疗的不良反应分为早期急性放射损伤（3个月以内）和晚期放射损伤（3个月以上）。早期急性放射损伤包括照射野内毛发脱落（27%）、视物模糊、眶周水肿、结膜充血（14.5%）及DON，停止眼眶放射治疗后即可恢复［107, 108, 109］。晚期放射损伤包括放射性视网膜病变（1%）、白内障（2.25%）、继发性恶性肿瘤（偶见）［107, 108, 109, 110］。现代三维调强放射治疗技术可对关键器官进行充分保护，因此眼眶放射治疗是有效的二线治疗方法。7.推荐意见推荐意见16：眼眶放射治疗是中重度活动期TAO的二线治疗方法，联合使用糖皮质激素可获得更好的疗效（1A）。推荐意见17：建议采用三维调强放射治疗技术，妊娠、糖尿病视网膜病变患者禁用，年龄低于20岁患者谨慎使用（1B）。七、TAO的手术治疗（一）手术治疗时机和原则对于非活动期TAO，若眼球突出、斜视或眼睑畸形影响患者外观、视功能或生活质量，可进行眼部相关矫正手术。手术治疗的适应证须同时满足以下3项：（1）FT3、FT4水平控制在正常范围；（2）TAO处于非活动期，即CAS（7分）小于3分或CAS（10分）小于4分，或影像学检查眶内无炎性反应表现；（3）眼部症状（眼球突出、斜视、眼睑畸形等）稳定6个月以上。对于极重度TAO，在接受糖皮质激素等非手术治疗期间出现以下6项之一，须行眼眶减压手术缓解视神经压迫或角膜暴露：（1）视力无提高或下降；（2）结膜脱垂无改善；（3）视盘水肿和（或）视网膜皱褶无改善；（4）影像学检查显示视神经压迫无改善；（5）无法耐受糖皮质激素［111, 112］；（6）因眼球突出、眼睑闭合不全而致严重暴露性角膜病变。TAO的眼部手术包括眼眶减压手术、斜视矫正手术、眼睑矫正手术等。眼眶减压手术可矫正眼球突出，缓解眶尖部压力；斜视矫正手术可矫正眼肌病变导致的限制性斜视；眼睑矫正手术可矫正上睑和下睑退缩、倒睫、睑缘位置异常、上睑下垂等。同一患者需要行一种以上手术时，手术方案应遵循以下原则，即首先行眼眶减压手术，其次行斜视矫正手术，最后行各种眼睑矫正手术（包括眼睑退缩矫正术、倒睫矫正术、眼睑成形术等）。但是，当眼球突出伴眼睑重度退缩或眼睑内翻倒睫造成严重角膜病变时，可选择眼眶减压手术与眼睑退缩矫正术或倒睫矫正术同期进行［113, 114］。（二）眼眶减压手术TAO的眼眶减压手术包括脂肪减压术和眶壁减压术，其中眶壁减压术又分为外侧壁减压术、内下壁联合减压术、内外壁平衡减压术和三壁减压术（图2）。一般应综合评估眼球突出度、眶内病变及病程等情况，按照梯度减压顺序选择手术方式。梯度减压顺序为脂肪减压术、外侧壁减压术、两壁减压术（内下壁联合减压术和内外壁平衡减压术）和三壁减压术。眼眶减压手术的术式及特点

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图2眼眶减压手术的术式及特点1.手术方式（1）脂肪减压术：适用于以脂肪增多为主的TAO，常与眶壁减压术联合进行。推荐采用经结膜入路进入眶内，去除眼眶外下象限、内下象限、内上象限、外上象限和肌锥内的脂肪，眼球回退量与脂肪取出量成正比，每取出1 ml脂肪可使眼球回退0.5~1.0 mm［115, 116］。术中可将取出的脂肪放入无菌注射针筒中计量。并发症主要包括术中出血、睫状神经节损伤、视神经损伤以及术后新发复视或复视加重等［117, 118］。（2）外侧壁减压术：常用入路包括重睑切口、外眦延长切口、结膜切口等。推荐采用深外侧壁减压术，可使眼球回退4.0~4.5 mm［119］。术中依据患者具体情况选择是否保留眶外侧缘［120］。术中并发症主要为出血、脑脊液漏［121］，术后并发症包括感觉神经麻痹、新发复视或复视加重等［122］。（3）内外壁平衡减压术：内侧壁减压可采用经泪阜结膜入路或鼻入路，外侧壁减压入路和并发症见本页“（2）外侧壁减压术”。内外壁平衡减压术可使眼球回退4~7 mm［123］，降低术后复视的发生率［124］。术中并发症包括出血、视神经损伤，脑脊液漏等。（4）内下壁联合减压术：下壁减压可采用经结膜入路或鼻入路，主要术后并发症包括复视、感觉神经麻痹等。内侧壁减压入路及并发症见本页“（3）内外壁平衡减压术”。内下壁联合减压术可使眼球回退约4~5 mm［125］。此术式通常需要保留前部筛颌支柱（strut结构），对于重度DON，可去除strut结构以提高视力［126］，但会增加术后复视加重的发生率［127］。（5）三壁减压术：三壁减压术包括内、下、外侧3个眼眶骨壁，入路方式见本页“（2）外侧壁减压术、（3）内外壁平衡减压术、（4）内下壁联合减压术”。可使眼球回退5~9 mm［128］，达到最大程度减压，适用于治疗DON或眼球高度突出的TAO。2.手术方式的选择对于轻度TAO，推荐采用脂肪减压术。对于中重度TAO，若以脂肪增生为主，推荐采用脂肪减压术；若脂肪增生合并眼外肌增粗，推荐采用眶壁减压术联合脂肪减压术，眶壁减压术可采用外侧壁减压术、内外壁平衡减压术或内下壁联合减压术。对于内下直肌增粗的TAO，优先推荐采用内外壁平衡减压术，可降低术后复视的发生率。对于极重度TAO，均须行眶壁减压术联合脂肪减压术，优先推荐采用内外壁平衡减压术、三壁减压术，也可采用内下壁联合减压术。须注意眶尖部充分减压，必要时去除后部strut结构，以充分缓解眶尖部的压力［129］。3.手术辅助技术应用导航、内镜等辅助技术，可提高眼眶减压手术的精准度和安全性。应用手术导航技术，可根据术前规划，精确定位手术区域，引导减压操作，实现骨壁的精准磨削和安全范围监控［130, 131, 132, 133, 134, 135, 136］。内镜技术可延伸手术视野，清晰显示眼眶内部结构，尤其有助于眶尖部的减压操作［116，137, 138, 139, 140, 141］。（三）斜视矫正手术TAO引起的限制性斜视是一种较难矫正的特殊类型斜视，手术效果难以估计且量效关系不易确定，常需行多次斜视矫正手术［142, 143］。眼外肌纤维化造成非对称性限制性眼球运动障碍，患者出现斜视、复视等症状，若药物和眼眶放射等治疗后症状仍存在，需行斜视矫正手术治疗。术前准确判断双眼眼肌受限程度非常重要，需要结合影像学检查、眼球知觉运动检查、双眼视功能检查和牵拉试验结果综合判断。1.手术目的恢复双眼视轴平行以及第一眼位和功能眼位的双眼单视功能［144, 145, 146, 147］。不同TAO患者眼外肌不平衡程度及相应临床表现差异较大，对于明显眼球运动受限者，斜视矫正手术很难恢复全视野双眼单视功能，应以尽量重建第一眼位或阅读眼位的双眼单视功能为主。2.手术适应证对于斜视度数稳定3~6个月以上、有明显斜视和复视症状、眼球运动受限或出现代偿头位的非活动期TAO，可行斜视矫正手术［144, 145］。若同时需要行眼眶减压手术，则原则上须先行眼眶减压手术，术后随访情况稳定后再行斜视矫正手术，以免眼眶减压手术后出现新的眼位不正或复视。3.手术方式（1）受累肌减弱术：优先推荐受累肌减弱术，若巩膜缝线困难则可改为悬吊术。眼肌截除术（将受累肌截断后再缝合）并非绝对禁用。（2）拮抗肌加强术：在对受累眼肌进行后退或悬吊后，若仍残留较大斜视度数且复视症状明显，则可适当采用拮抗肌加强术［148, 149］。术中须充分松解眼肌周围的纤维化组织和粘连［150, 151］。4.注意事项TAO限制性斜视者的眼外肌张力高，手术中的量效关系一般不同于常规斜视矫正手术，国内多采用静脉麻醉或全身麻醉进行手术，术中可使用调整缝线根据眼位实现术中一期调整眼肌的后退量。对于下直肌病变导致的限制性下斜视，应避免下直肌后退过矫，可轻度欠矫或后退对侧眼上直肌达到眼位平衡，以保证第一眼位和向下注视眼位的双眼单视功能。对于限制性上斜视，考虑到下方为功能眼位，应矫正达到正位，长期效果更佳。对于大矫正量内直肌后退术后仍残余的限制性内斜视，可考虑行外直肌加强术［149］；TAO少见出现外斜视，诊断前必须排除重症肌无力等原因。（四）眼睑矫正手术TAO最常见的眼睑症状是眼睑退缩，包括上睑退缩和下睑退缩。上睑退缩分为轻度（退缩1~2 mm）、中度（退缩3~5 mm）和重度（退缩5 mm以上）；下睑退缩分为轻度（退缩1~2 mm）和重度（退缩2 mm以上）。不同程度的眼睑退缩须进行不同的眼睑矫正手术［152, 153］。此外，TAO还可出现倒睫、睑缘位置异常、上睑下垂等眼睑问题，均可采用手术方法解决。眼睑矫正手术应在TAO进入非活动期后进行，若合并眼球突出或斜视，则应在眼睑矫正手术前完成眼眶减压手术和斜视矫正手术。1.上睑退缩矫正手术的方式和适应证（1）Müller肌切除术：适用于轻度上睑退缩，可矫正1~2 mm的上睑退缩。（2）上睑提肌离断术：适用于中度及重度上睑退缩，可矫正3 mm以上的上睑退缩。（3）上睑提肌延长术：适用于重度上睑退缩，可矫正5 mm以上的上睑退缩。术中可选择的植入材料包括自体、异体和异种组织材料。自体组织材料包括耳软骨、睑板结膜瓣、口腔黏膜硬腭等；异体组织材料主要是同种异体巩膜组织；异种组织材料主要是异种脱细胞真皮［154, 155, 156］。2.下睑退缩矫正手术的方式和适应证（1）下睑缩肌离断术：适用于轻度下睑退缩，可矫正1~2 mm的下睑退缩。（2）下睑缩肌延长术：适用于重度下睑退缩，可矫正2 mm以上的下睑退缩。推荐在离断下睑缩肌的基础上植入组织材料，组织材料的种类与上睑提肌延长术的植入材料相同［157］。（五）推荐意见推荐意见18：非活动期或病情稳定半年以上TAO可选择手术治疗。若需行多种手术，应先行眼眶减压手术，再行斜视矫正手术，最后行眼睑矫正手术（1A）。推荐意见19：对活动期极重度TAO（DON或严重暴露性角膜病变），若非手术方法治疗无效，则应积极行眼眶减压手术等治疗，以挽救视功能（1A）。推荐意见20：根据TAO的症状及其程度，个性化选择眼眶减压手术的方式，进行梯度减压（1A）。八、TAO的危重症处理TAO的临床表现多样，其中以视神经病变和角膜溃疡甚至穿孔最为危重，严重影响视功能，甚至致盲，须紧急抢救。TAO的视神经病变是指由于眼外肌肥大、眶压增高、局部免疫炎性反应浸润而导致的视神经病变，出现视力下降、视野异常、色觉或光敏度受损、视觉诱发电位异常、相对性瞳孔传入障碍、视盘水肿或萎缩等特征性视功能损伤表现。TAO的角膜溃疡和穿孔是由于严重眼睑退缩、结膜水肿脱垂、眼球高度突出、眼睑闭合不全造成的角膜暴露性病变因保守治疗无效加重所致。这两种TAO眼部危重症需要紧急处理，否则可致盲。若大剂量糖皮质激素静脉冲击治疗无效，不必考虑甲亢是否控制，尽早行眼科手术治疗，但应密切关注发生甲状腺危象的可能性。（一）视神经病变采用大剂量糖皮质激素静脉冲击治疗，推荐方案为甲泼尼龙0.5~1.0 g/次静脉滴注，连续或隔天给药，每周3次，共1~2周［158］。在糖皮质激素治疗期间，须密切随访视功能和眼部体征，若病情加重须紧急行眼眶减压手术抢救视力，手术指证见第656页“（一）手术治疗时机和原则”。若糖皮质激素静脉冲击治疗后视力提高，可降低糖皮质激素剂量及频次，按照中重度活动期TAO的治疗方案进行治疗，同时密切监测视功能。但是，由于DON的病情较重，通常需要联合眼眶放射治疗或传统免疫抑制剂治疗。若以上治疗可有效控制病情进入TAO非活动期，则可根据实际情况选择相应的眼部矫正手术。若在眼眶减压手术后，TAO仍处于活动期，则需继续采用糖皮质激素、眼眶放射或传统免疫抑制剂治疗，病情稳定进入TAO非活动期后，再行眼部矫正手术。（二）角膜溃疡和穿孔对于角膜溃疡，首先应采用滴眼液、凝胶、眼膏及湿房镜等局部保护性措施；合并角膜感染时，须根据病原学检测结果使用抗生素等药物治疗。若上述治疗无效，须紧急行临时性睑缘缝合术，有效保护和修复角膜损伤，预防角膜穿孔［159］。条件允许时采用以下治疗方法：（1）眼眶减压手术：角膜暴露是眼球突出所致，行眼眶减压手术；（2）眼睑矫正手术：角膜暴露是眼睑退缩导致，行眼睑矫正手术。出现角膜穿孔，须与眼眶减压手术同期行角膜移植手术，眼眶减压手术中应尽量避免压迫眼球。（三）推荐意见推荐意见21：对于出现DON的TAO，应立即给予大剂量糖皮质激素静脉冲击治疗，若1~2周内视力无提高甚至下降，则须尽快行眼眶减压手术；若视力提高，则在密切监测视功能的同时，继续糖皮质激素静脉冲击治疗或联合其他治疗方法（1A）。推荐意见22：对于出现角膜溃疡和穿孔的TAO，应在治疗原发疾病的基础上减轻角膜暴露，并针对特定病原体进行抗感染治疗，有条件时应尽快行手术治疗（1B）。九、TAO合并全身疾病的处理TAO常合并糖尿病、高血压病、骨质疏松症、重症肌无力及其他自身免疫性疾病等，需同步治疗。1. 糖尿病：TAO合并糖尿病患者需在内分泌科指导下接受糖尿病治疗，当血糖水平控制在目标范围内后，再开始采用糖皮质激素治疗TAO。由于糖皮质激素静脉冲击治疗可能引起血糖水平暂时升高［160］，亦可使糖尿病前期转变为糖尿病，因此治疗期间及治疗结束后须持续监测血糖水平，及时调整口服降糖药物或胰岛素注射剂量。噻唑烷二酮类降糖药可通过眼眶脂肪和结缔组织中高表达的过氧化物酶体增殖物激活受体γ受体刺激功能性TSHR表达而加重TAO，因此活动期TAO患者应避免使用该类药物，对伴有糖尿病的GD患者亦应谨慎使用噻唑烷二酮类降糖药［161］。2. 高血压病：对于合并高血压病的TAO患者，应在血压得到有效控制后进行糖皮质激素静脉冲击治疗。在治疗期间及治疗结束后应持续监测血压，当血压出现明显变化时应及时就诊。3. 骨质疏松症：甲亢患者骨密度减低，骨质疏松性骨折风险明显增加，糖皮质激素治疗亦可导致糖皮质激素相关性骨质疏松。因此，TAO患者（尤其年龄≥40岁者）在接受糖皮质激素治疗前应测定骨密度，并且在治疗期间须补充元素钙（1 000~1 200 mg/d）、维生素D3（600~800 IU/d）或活性维生素D。对于确诊骨质疏松或骨量减低且采用骨折风险预测简易工具评估为骨折中、高风险者，除了基础治疗外，须接受抗骨质疏松药物治疗，可选择抑制骨吸收或促进骨形成药物，如双膦酸盐、地舒单克隆抗体、雷洛昔芬（限绝经后妇女）和降钙素（使用时间限3个月）等以及甲状旁腺激素类似物［162, 163］。4. 其他自身免疫性疾病：TAO是一种自身免疫性疾病，因此患者可能合并其他自身免疫性疾病，如自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎和银屑病等。GD可合并重症肌无力，眼部表现为上睑下垂和眼球运动受限，应与TAO鉴别诊断；TAO可合并眼肌型重症肌无力，需进行鉴别诊断［164, 165］。对合并其他自身免疫性疾病的TAO患者，推荐进行MDT。5.推荐意见推荐意见23：合并糖尿病、高血压病的TAO，应治疗相应疾病至病情平稳后再开始进行糖皮质激素等免疫抑制治疗（1A）。推荐意见24：TAO合并骨质疏松或其他自身免疫性疾病时，应同时给予相应的诊疗（1A）。形成指南意见的专家组成员：（*示中华医学会眼科学分会眼整形眼眶病学组委员；#示中华医学会内分泌学分会甲状腺学组委员）指南指导委员会首席临床专家：范先群*（上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科，中华医学会眼科学分会眼整形眼眶病学组组长）、单忠艳#（中国医科大学附属第一医院内分泌科，中华医学会内分泌学分会甲状腺学组组长）首席方法学专家：俞章盛（上海交通大学医学院临床研究中心）周慧芳（上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科，执笔）、李玉姝（中国医科大学附属第一医院内分泌科，执笔）指南共识专家组眼科（按姓氏拼音排序）：李冬梅*（首都医科大学附属北京同仁医院，中华医学会眼科学分会眼整形眼眶病学组副组长）、李养军*（解放军唐都医院）、廖洪斐*（南昌大学附属眼科医院）、刘小伟*（中国医学科学院 北京协和医学院 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